La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo del movimiento que progresa sin descanso. Poco a poco afecta la capacidad de funcionamiento de una persona hasta que finalmente se vuelve inmóvil y, a menudo, desarrolla demencia. Sólo en Estados Unidos, más de un millón de personas padecen Parkinson, y los nuevos casos y las cifras generales aumentan constantemente.
Actualmente no existe ningún tratamiento para frenar o detener la enfermedad de Parkinson. Los medicamentos disponibles no retardan la progresión de la enfermedad y solo pueden tratar ciertos síntomas. Sin embargo, los medicamentos que funcionan en las primeras etapas de la enfermedad, como la levodopa, generalmente se vuelven ineficaces con el paso de los años, lo que requiere dosis mayores que pueden provocar efectos secundarios incapacitantes. Sin comprender la causa molecular fundamental del Parkinson, es poco probable que los investigadores puedan desarrollar un medicamento para evitar que la enfermedad empeore constantemente en los pacientes.
Muchos factores pueden contribuir al desarrollo del Parkinson, tanto ambientales como genéticos. Hasta hace poco se desconocían las causas genéticas subyacentes de la enfermedad. La mayoría de los casos de Parkinson no se heredan, sino que son esporádicos, y los primeros estudios sugirieron que era poco probable que existiera una base genética.
Sin embargo, todo en biología tiene una base genética. Como genetista y neurocientífico molecular, he dedicado mi carrera a predecir y prevenir la enfermedad de Parkinson. En nuestra investigación recientemente publicada, mi equipo y yo descubrimos una nueva variante genética relacionada con el Parkinson que arroja luz sobre el origen evolutivo de múltiples formas de parkinsonismo familiar, abriendo puertas para comprender y tratar mejor la enfermedad.
Enlaces y asociaciones genéticas.
A mediados de la década de 1990, los investigadores comenzaron a investigar si las diferencias genéticas entre personas con o sin Parkinson podrían identificar genes específicos o variantes genéticas que causan la enfermedad. En general, otros genetistas y yo utilizamos dos enfoques para mapear el modelo genético del Parkinson: análisis de ligamiento y estudios de asociación.
El análisis de vinculación se centra en familias raras donde se transmite el parkinsonismo, o afecciones neurológicas con síntomas similares a los del Parkinson. Esta técnica busca casos en los que una versión del gen que causa la enfermedad y el Parkinson parecen transmitirse de padres a hijos en la misma persona. Requiere información de su árbol genealógico, datos clínicos y muestras de ADN. Se necesitan relativamente pocas familias, como aquellas con más de dos parientes vivos afectados que estén dispuestos a participar, para acelerar nuevos descubrimientos genéticos.
El “vínculo” entre una variante genética patógena y el desarrollo de una enfermedad es tan significativo que puede informar un diagnóstico. También se ha convertido en la base de muchos modelos de laboratorio utilizados para estudiar las consecuencias de la disfunción genética y cómo solucionarla. Los estudios de vinculación, como el que publicamos mi equipo y yo, han identificado mutaciones patógenas en más de 20 genes. En particular, muchos pacientes de familias con parkinsonismo tienen síntomas que son indistinguibles del típico Parkinson de aparición tardía. Sin embargo, lo que causa el parkinsonismo hereditario, que normalmente afecta a personas con una enfermedad de inicio más temprano, puede no ser la causa del Parkinson en la población general.
Por el contrario, los estudios de asociación de todo el genoma, o GWAS, comparan datos genéticos de pacientes con Parkinson con personas no relacionadas de la misma edad, sexo y origen étnico que no padecen la enfermedad. Normalmente, esto implica evaluar la frecuencia con la que aparecen en ambos grupos más de 2 millones de variantes genéticas comunes. Debido a que estos estudios requieren analizar tantas variantes genéticas, los investigadores deben recopilar datos clínicos y muestras de ADN de más de 100.000 personas.
Aunque son costosos y requieren mucho tiempo, los hallazgos de los estudios de asociación de todo el genoma son ampliamente aplicables. La combinación de los datos de estos estudios ha identificado muchas ubicaciones en el genoma que contribuyen al riesgo de desarrollar Parkinson. Actualmente, hay más de 92 localizaciones en el genoma que contienen alrededor de 350 genes potencialmente implicados en la enfermedad. Sin embargo, las ubicaciones de GWAS sólo pueden considerarse en conjunto; Los resultados individuales no son útiles en el diagnóstico ni en el modelado de enfermedades, ya que la contribución de estos genes individuales al riesgo de enfermedad es mínima.
En conjunto, los descubrimientos “vinculados” y “asociados” implican que varias vías moleculares están involucradas en el Parkinson. Cada gen identificado y las proteínas que codifican normalmente pueden tener más de un efecto. Las funciones de cada gen y proteína también pueden variar según el tipo de célula. La pregunta es ¿qué variantes, funciones y vías genéticas son más relevantes para el Parkinson? ¿Cómo conectan de manera significativa estos datos los investigadores?
Genes de la enfermedad de Parkinson
Mediante análisis de vinculación, mi equipo y yo identificamos una nueva mutación genética para la enfermedad de Parkinson llamada RAB32 Ser71Arg. Esta mutación se relacionó con el parkinsonismo en tres familias y se encontró en otras 13 personas en varios países, incluidos Canadá, Francia, Alemania, Italia, Polonia, Turquía, Túnez, Estados Unidos y el Reino Unido.
Aunque los individuos y familias afectados proceden de muchas partes del mundo, comparten un fragmento idéntico del cromosoma 6 que contiene RAB32 Ser71Arg. Esto sugiere que todos estos pacientes están relacionados con la misma persona; ancestralmente, son primos lejanos. También sugiere que hay muchos más primos por identificar.
Con un análisis más detallado, descubrimos que RAB32 Ser71Arg interactúa con varias proteínas previamente relacionadas con el parkinsonismo de aparición temprana y tardía, así como con la enfermedad de Parkinson no familiar. La variante RAB32 Ser71Arg también causa una disfunción similar dentro de las células.
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Juntas, las proteínas codificadas por estos genes vinculados optimizan los niveles del neurotransmisor dopamina. La dopamina se pierde en el Parkinson a medida que las células que la producen mueren progresivamente. Juntos, estos genes vinculados y las proteínas que codifican regulan procesos de autofagia especializados. Además, estas proteínas codificadas permiten la inmunidad dentro de las células.
Estos genes vinculados apoyan la idea de que estas causas de parkinsonismo hereditario evolucionaron para mejorar la supervivencia en las primeras etapas de la vida porque mejoran la respuesta inmune a los patógenos. RAB32 Ser71Arg sugiere cómo y por qué se han originado muchas mutaciones, a pesar de crear un fondo genético susceptible para el Parkinson en la vejez.
RAB32 Ser71Arg es el primer gen vinculado que los investigadores han identificado y que conecta directamente los puntos entre descubrimientos vinculados anteriores. Las proteínas codificadas reúnen tres funciones importantes de la célula: autofagia, inmunidad y función mitocondrial. Si bien la autofagia libera energía almacenada en la basura de la célula, esto debe coordinarse con otro componente especializado dentro de la célula, las mitocondrias, que son el principal proveedor de energía. Las mitocondrias también ayudan a controlar la inmunidad celular porque evolucionaron a partir de bacterias que el sistema inmunológico de las células reconoce como “propias” en lugar de como un patógeno invasor que hay que destruir.
Identificar diferencias genéticas sutiles
Encontrar el modelo molecular del Parkinson familiar es el primer paso para corregir los mecanismos defectuosos detrás de la enfermedad. Al igual que el manual del propietario del motor de su automóvil, proporciona una guía práctica sobre qué verificar cuando falla el motor.
Así como cada tipo de motor es sutilmente diferente, lo que hace que cada persona sea genéticamente susceptible a la enfermedad de Parkinson no familiar también es sutilmente diferente. Sin embargo, el análisis de datos genéticos ahora puede detectar tipos de disfunción en la célula que son características de la enfermedad de Parkinson. Esto ayudará a los investigadores a identificar factores ambientales que influyen en el riesgo de desarrollar Parkinson, así como medicamentos que pueden ayudar a proteger contra la enfermedad.
Se necesitan más pacientes y familias que participen en la investigación genética para encontrar componentes adicionales del motor detrás del Parkinson. El genoma de cada persona tiene alrededor de 27 millones de variantes de los 6 mil millones de componentes básicos que componen sus genes. Hay muchos más componentes genéticos del Parkinson que aún no se han encontrado.
Como ilustra nuestro descubrimiento, cada nuevo gen que los investigadores identifican puede mejorar profundamente nuestra capacidad para predecir y prevenir el Parkinson.
