Enfermedad de Huntington: ¿finalmente la esperanza de un tratamiento?

Enfermedad de Huntington: ¿finalmente la esperanza de un tratamiento?
Enfermedad de Huntington: ¿finalmente la esperanza de un tratamiento?
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Esta es una enfermedad neurodegenerativa de la que sabemos mucho, en particular porque es hereditaria, resultado de la mutación de un solo gen llamado Huntingtin y descubierto en 1993, pero que sigue siendo incurable hasta el día de hoy. Todavía no sabemos cómo evitar su aparición o incluso ralentizar su progresión. En particular porque los primeros síntomas visibles no aparecen hasta después de los 30 años: primero, trastornos psiquiátricos, como fatiga, tristeza, estados depresivos o maníacos, incluso trastornos obsesivo-compulsivos, pero también dificultades cognitivas, como trastornos de atención, memoria y flexibilidad mental, resultando en rigidez psíquica e impulsividad. Además, trastornos motores que resultan en movimientos anormales, espasmódicos e involuntarios. Tantos síntomas que se desencadenan entre los 30 y los 50 años, es decir demasiado tarde para que podamos prevenir la degeneración de las neuronas en el origen de estos signos clínicos…

Un solo gen mutado

Aunque la enfermedad solo afecta a 6.000 pacientes en Francia (y al doble de personas que aún no presentan síntomas), muchos investigadores de todo el mundo están interesados ​​en ella, en particular explorando su gen y el código de la proteína que contiene, la huntingtina, cuyo La función “normal” se conoce desde hace varios años: juega un papel esencial durante el desarrollo del cerebro desde la etapa embrionaria, así como para mantener las estructuras cerebrales a lo largo de la vida del individuo. Pero entonces, cuando la huntingtina está mutada, ¿por qué las neuronas solo degeneran en la vejez?

Esta es una de las preguntas que impulsó a Sandrine Humbert y sus colegas, del Grenoble Institute of Neurosciences (GIN), de la Universidad de Grenoble-Alpes y del Brain Institute (ICM), de París, a estudiar, durante varios años, la desarrollo cerebral temprano de modelos murinos de la enfermedad de Huntington, es decir, roedores en los que se ha introducido la mutación en su gen que codifica la huntingtina. Los ratones nacen y luego se desarrollan normalmente hasta la edad adulta y es en este momento, como en los humanos, cuando comienzan a mostrar los síntomas psiquiátricos, cognitivos y motores característicos de la patología, antes de morir. Pero, ¿qué está pasando en sus cerebros en las primeras etapas de la vida? Sabemos que la mutación de la huntingtina interrumpe la producción, migración y maduración de nuevas neuronas que formarán la corteza, pero estas anomalías no parecen tener consecuencias ya que los signos visibles de la enfermedad no aparecen hasta la edad adulta: es por tanto muy probable que el cerebro “compensa” estos déficits.

Las neuronas piramidales en la corteza de los ratones con la mutación de la huntingtina se desarrollan mal en los primeros años de vida, pero estos defectos desaparecen alrededor de los 21 días de edad. El cerebro “compensaría”, de ahí los síntomas tardíos…

Anomalías tempranas, pero síntomas tardíos

De hecho, varios índices parecen indicar que las alteraciones neuronales se establecen en una etapa temprana. Así, estudios habían demostrado previamente que la expresión de la versión mutada del gen, o la reducción de la expresión del gen sano durante el desarrollo embrionario, hasta tres semanas después del nacimiento, eran suficientes para que los ratones adultos desarrollaran la enfermedad. Prueba de que las anomalías tempranas sí contribuyen a la progresión de la patología. Además, en 2020, el equipo de Sandrine Humbert, en colaboración con el de Alexandra Durr, del ICM, tuvo la oportunidad de estudiar Post mortem el cerebro de embriones humanos portadores de la mutación de la huntingtina: luego observó que el desarrollo de la corteza estaba ciertamente alterado desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. De ahí la idea de examinar En Vivo los circuitos cerebrales de ratones jóvenes portadores de la mutación, en el momento de su puesta en marcha, mientras se analizan las facultades cognitivas y motoras de los roedores.

Resultado: durante la primera semana de vida, en la corteza en formación, las neuronas llamadas “piramidales” (llamadas así porque sus prolongaciones parten de un cuerpo celular triangular), esenciales para el control de los movimientos voluntarios, presentan numerosas anomalías morfológicas. maduración (por ejemplo, tienen menos extensiones neuronales), menos receptores excitadores conocidos como “glutamatérgicos” y menor actividad eléctrica, en comparación con las neuronas piramidales de ratones jóvenes libres de la mutación de la huntingtina. Consecuencia de estas anomalías: los ratones jóvenes sufren trastornos sensoriomotores durante la primera semana de vida. Sin embargo, estos defectos tempranos se “compensan” después de los 21 días de vida: las neuronas piramidales recuperan una estructura y función aparentemente normales, prueba de que el cerebro está encontrando una manera de compensar estos déficits tempranos. Pero una vez que se hacen adultos, los ratones desarrollan, como era de esperar, los síntomas de la enfermedad…

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Tratamiento de ratones jóvenes desde el nacimiento

Habiendo resaltado estas disfunciones tempranas y transitorias de las neuronas piramidales, el equipo de Sandrine Humbert tuvo la idea de neutralizarlas durante la primera semana de vida de los ratones jóvenes. Para ello, los investigadores trataron animales jóvenes, desde el nacimiento, con una molécula llamada CX516, que tiene el efecto de modular ciertos receptores glutamatérgicos y, por tanto, facilitar la transmisión nerviosa. Al usar esto impulsar, entre otras cosas, la menor cantidad de receptores de glutamato se compensa con una mayor actividad de estos mismos receptores. Efecto inmediato: las neuronas piramidales recuperan un desarrollo y actividad idénticos a los de los ratones normales. Por lo tanto, los roedores pequeños no muestran déficit sensoriomotores durante la primera semana de vida. Y, sobre todo, una vez adultos, no padecen ningún síntoma de la enfermedad de Huntington, ¡aunque sean portadores de la mutación!

¿Hasta qué punto estos resultados dan esperanza para futuras terapias para la enfermedad de Huntington? Se ha entendido: las conclusiones del equipo de Sandrine Humbert abogan por el tratamiento precoz -en una ventana de tiempo que queda por determinar- de las personas portadoras de la mutación para desplazar la edad de aparición de la enfermedad, ralentizar su progresión, incluso, ¿por qué no? – evitar que se manifieste… Un enfoque que resultaría especialmente adecuado para las personas que se saben portadoras de la mutación y deciden tener hijos. En este caso, sería posible realizar un test genético al nacer para saber si el bebé también tiene la mutación (un riesgo del 50%) y, en caso necesario, instaurar un tratamiento de neutralización precoz que podría evitar que – ser, más tarde, para desarrollar la enfermedad.

El tratamiento temprano de las personas portadoras de la mutación podría cambiar la edad de aparición de la enfermedad, ralentizar su progresión o incluso, ¿por qué no? – evitar que se manifieste…

Quedan muchos pasos por dar

Pero es importante no ir demasiado rápido, porque quedan muchos pasos por dar antes de diseñar un tratamiento para la enfermedad de Huntington en base a estos datos. Por ejemplo, antes de convertirse en un fármaco, cualquier sustancia debe demostrar su eficacia y seguridad en varias fases experimentales y ensayos clínicos en humanos. Esto todavía está lejos de ser el caso de la sustancia excitatoria que se ha mostrado prometedora en ratones. E incluso si algún día se demostrara la inocuidad de un tratamiento, parece difícil ofrecer terapia a los recién nacidos portadores de un gen mutado, pero que solo corren el riesgo de enfermarse treinta, cuarenta o cincuenta años después…

De todos modos, estos resultados muestran que el cerebro es capaz de compensar, hasta la edad adulta, las anomalías tempranas del desarrollo, que ya no son visibles cuando los ratones crecen. Pero, ¿cuáles son los mecanismos implementados? ¿Por qué las neuronas acaban degenerando mucho tiempo después? El descubrimiento de mecanismos compensatorios producidos por el organismo también puede abrir la puerta a nuevos tratamientos. Lo cierto es que, casi treinta años después de la identificación del gen en cuestión, los investigadores acaban de poner de manifiesto defectos del neurodesarrollo muy similares a los observados en los trastornos autistas o disléxicos -las llamadas patologías del “neurodesarrollo”-, mientras que la enfermedad de Huntington se considera clásicamente una enfermedad neurodegenerativa…

Tags: Enfermedad Huntington finalmente esperanza tratamiento

 
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