Trabajando con células humanas de mama y pulmón, los científicos del Hospital de Medicina Johns Hopkins (EE.UU.) afirman haber trazado una vía molecular que puede llevar a las células por el peligroso camino de duplicar su genoma demasiadas veces, un sello distintivo de las células cancerosas.
Los hallazgos, publicados en la revista ‘Science’, revelan qué funciona mal cuando un grupo de moléculas y enzimas desencadenan y regulan lo que se conoce como ciclo celular, el proceso repetitivo de creación de nuevas células a partir de su material genético.
Los investigadores sugieren que estos hallazgos podrían usarse para desarrollar terapias que detengan las detenciones del ciclo celular y podrían detener el crecimiento de los cánceres.
Para replicarse, las células siguen una rutina ordenada que comienza con la creación de una copia de todo su genoma, seguida de la separación de copias del genoma y, finalmente, la división uniforme del ADN replicado en dos células hijas.
Las células humanas tienen 23 pares de cada cromosoma (la mitad de la madre y la otra mitad del padre, incluidos los cromosomas sexuales X e Y) o 46 en total, pero se sabe que las células cancerosas pasan por un estado intermedio que duplica ese número: 92 cromosomas. Cómo sucede esto era un misterio.
“Una pregunta persistente entre los científicos en el campo de la oncología es: ¿Cómo se dañan tanto los genomas de las células cancerosas?” dijo Sergi Regot, profesor asociado de biología molecular y genética de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
“Nuestro estudio desafía el conocimiento fundamental del ciclo celular y nos hace reevaluar nuestras ideas sobre cómo se regula el ciclo”, añadió Regot.
En este sentido, el investigador afirma que las células que sufren estrés tras copiar el genoma pueden entrar en una fase latente, o senescente, y correr por error el riesgo de volver a copiar su genoma.
Por lo general, con el tiempo, el sistema inmunológico elimina estas células inactivas después de reconocerlas como defectuosas. Sin embargo, hay ocasiones, especialmente a medida que los humanos envejecen, en que el sistema inmunológico no puede eliminar las células. Si se dejan solas en el cuerpo, las células anormales pueden replicar su genoma nuevamente, mezclar los cromosomas en la siguiente división y comienza un cáncer en crecimiento.
CÉLULAS DE LA MAMA Y DEL PULMÓN
En un esfuerzo por precisar los detalles de la vía molecular que evita el ciclo celular, Regot y el asistente de investigación Connor McKenney, quien dirigió el equipo de Johns Hopkins, se centraron en las células humanas que recubren los conductos mamarios y el tejido pulmonar. . La razón: estas células tienden a dividirse a un ritmo más rápido que otras células del cuerpo, lo que aumenta las posibilidades de visualizar el ciclo celular.
El laboratorio de Regot se especializa en obtener imágenes de células individuales, lo que lo hace especialmente adecuado para detectar el porcentaje muy pequeño de células que no entran en la fase inactiva y continúan replicando su genoma.
Para este nuevo estudio, el equipo analizó miles de imágenes de células individuales a medida que pasaban por la división celular. Los investigadores desarrollaron biosensores brillantes para marcar enzimas celulares llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK), conocidas por su papel en la regulación del ciclo celular.
Observaron que varias CDK se activaban en diferentes momentos del ciclo celular. Después de exponer las células a un factor estresante ambiental, como un fármaco que altera la producción de proteínas, la radiación ultravioleta o el llamado estrés osmótico (un cambio repentino en la presión del agua alrededor de las células), los investigadores observaron que la actividad de CDK 4 y CDK 6 disminuidos.
Luego, cinco a seis horas más tarde, cuando las células comenzaron a prepararse para dividirse, también se inhibió la CDK 2. En ese momento, un complejo proteico llamado complejo promotor de la anafase (APC) se activó durante la fase justo antes de que la célula se separe y divida, un paso llamado mitosis.
“En el entorno estresado del estudio, la activación de APC se produjo antes de la mitosis, cuando normalmente se sabe que sólo se activa durante la mitosis”, dice Regot.
Alrededor del 90 por ciento de las células de mama y pulmón salen del ciclo celular y entran en un estado de reposo cuando se exponen a cualquier factor estresante ambiental.
En sus células experimentales, no todas las células permanecieron quietas. El equipo de investigación observó cómo entre el 5 y el 10 por ciento de las células de mama y pulmón regresaban al ciclo celular, dividiendo sus cromosomas nuevamente.
A través de otra serie de experimentos, el equipo vinculó un aumento en la actividad de las llamadas proteínas quinasas activadas por estrés con el pequeño porcentaje de células que saltan la fase de reposo y continúan duplicando su genoma.
Regot dice que hay ensayos clínicos en curso que prueban agentes que dañan el ADN con medicamentos que bloquean las CDK. “Es posible que la combinación de fármacos impulse a algunas células cancerosas a duplicar su genoma y generar la heterogeneidad que, en última instancia, les confiere resistencia a los fármacos”, afirma Regot.
“Puede haber fármacos que puedan bloquear la activación de APC antes de la mitosis para evitar que las células cancerosas repliquen su genoma dos veces y prevenir la progresión de la fase tumoral”, concluyó Regot.
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