La historia de la humanidad cambió para siempre con el descubrimiento de los antibióticos en 1928. Enfermedades infecciosas como la neumonía, la tuberculosis y la sepsis estaban muy extendidas y eran letales hasta que la penicilina las hizo tratables. Los procedimientos quirúrgicos que alguna vez conllevaron un alto riesgo de infección se volvieron más seguros y rutinarios. Los antibióticos marcaron un momento triunfante en la ciencia que transformó la práctica médica y salvó innumerables vidas.
Pero los antibióticos tienen una advertencia inherente: cuando se usan en exceso, las bacterias pueden desarrollar resistencia a estos medicamentos. La Organización Mundial de la Salud estimó que estas superbacterias causaron 1,27 millones de muertes en todo el mundo en 2019 y probablemente se convertirán en una amenaza cada vez mayor para la salud pública mundial en los próximos años.
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Los nuevos descubrimientos están ayudando a los científicos a afrontar este desafío de forma innovadora. Los estudios han encontrado que casi una cuarta parte de los medicamentos que normalmente no se recetan como antibióticos, como los medicamentos utilizados para tratar el cáncer, la diabetes y la depresión, pueden matar las bacterias en dosis normalmente recetadas para las personas.
Comprender los mecanismos subyacentes a la toxicidad de ciertos fármacos para las bacterias puede tener implicaciones de gran alcance para la medicina. Si los medicamentos no antibióticos atacan a las bacterias de manera diferente a los antibióticos estándar, podrían servir como pistas para el desarrollo de nuevos antibióticos. Pero si los productos no antibióticos matan las bacterias de manera similar a los antibióticos conocidos, su uso prolongado, como en el tratamiento de enfermedades crónicas, podría promover inadvertidamente la resistencia a los antibióticos.
En nuestra investigación publicada recientemente, mis colegas y yo desarrollamos un nuevo método de aprendizaje automático que no solo identificó cómo los no antibióticos matan las bacterias, sino que también puede ayudar a encontrar nuevos objetivos bacterianos para los antibióticos.
Nuevas formas de matar bacterias
Numerosos científicos y médicos de todo el mundo están abordando el problema de la resistencia a los medicamentos, incluidos mis colegas y yo en el Laboratorio Mitchell de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts. Utilizamos la genética de las bacterias para estudiar qué mutaciones las hacen más resistentes o más sensibles a los fármacos.
Cuando mi equipo y yo nos enteramos de la actividad antibacteriana generalizada de los no antibióticos, nos consumió el desafío que planteaba: descubrir cómo estos medicamentos matan las bacterias.
Para responder a esta pregunta, utilicé una técnica de detección genética que mis colegas desarrollaron recientemente para estudiar cómo los medicamentos contra el cáncer atacan a las bacterias. Este método identifica qué genes y procesos celulares específicos cambian cuando las bacterias mutan. Monitorear cómo estos cambios influyen en la supervivencia de las bacterias permite a los investigadores inferir los mecanismos que utilizan estos medicamentos para matar las bacterias.
Recopilé y analicé casi 2 millones de casos de toxicidad entre 200 medicamentos y miles de bacterias mutantes. Utilizando un algoritmo de aprendizaje automático que desarrollé para deducir similitudes entre diferentes medicamentos, los agrupé en una red en función de cómo afectaban a las bacterias mutantes.
Mis mapas mostraban claramente que los antibióticos conocidos estaban estrechamente agrupados según sus clases conocidas de mecanismos de destrucción. Por ejemplo, todos los antibióticos que se dirigen a la pared celular (la gruesa capa protectora que rodea a las células bacterianas) se agruparon y se separaron bien de los antibióticos que interfieren con la replicación del ADN de las bacterias.
Curiosamente, cuando agregué fármacos no antibióticos a mi análisis, formaron centros separados de los antibióticos. Esto indica que los antibióticos y los no antibióticos tienen diferentes formas de matar las células bacterianas. Si bien estas agrupaciones no revelan cómo cada medicamento mata específicamente a los antibióticos, muestran que aquellos agrupados probablemente funcionen de manera similar.
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La última pieza del rompecabezas –si podríamos encontrar nuevos objetivos farmacológicos en las bacterias para matarlas– provino de la investigación de mi colega Carmen Li. Cultivó cientos de generaciones de bacterias que estuvieron expuestas a diferentes medicamentos no antibióticos normalmente recetados para tratar la ansiedad, las infecciones parasitarias y el cáncer. La secuenciación de los genomas de las bacterias que evolucionaron y se adaptaron a la presencia de estos medicamentos nos permitió identificar la proteína bacteriana específica a la que se dirige el triclabendazol, un medicamento utilizado para tratar infecciones parasitarias, para matar las bacterias. Es importante destacar que los antibióticos actuales no suelen atacar esta proteína.
Además, encontramos que otros dos no antibióticos que utilizaron un mecanismo similar al del triclabendazol también se dirigen a la misma proteína. Esto demostró el poder de mis mapas de similitud de drogas para identificar drogas con mecanismos de destrucción similares, incluso cuando ese mecanismo aún era desconocido.
Ayudando al descubrimiento de antibióticos
Nuestros hallazgos abren múltiples oportunidades para que los investigadores estudien cómo los medicamentos no antibióticos funcionan de manera diferente a los antibióticos estándar. Nuestro método de mapeo y prueba de medicamentos también tiene el potencial de abordar un obstáculo crítico en el desarrollo de antibióticos.
La búsqueda de nuevos antibióticos normalmente implica invertir recursos considerables en examinar miles de sustancias químicas que matan bacterias y descubrir cómo funcionan. Se ha descubierto que la mayoría de estos productos químicos funcionan de manera similar a los antibióticos existentes y se descartan.
Nuestro trabajo muestra que combinar el análisis genético con el aprendizaje automático puede ayudar a descubrir la aguja química en el pajar que puede matar bacterias de formas que los investigadores no han utilizado antes. Hay diferentes maneras de matar bacterias que aún no hemos explotado y todavía hay caminos que podemos tomar para combatir la amenaza de las infecciones bacterianas y la resistencia a los antibióticos.
