Desarrollan un antibiótico que ataca a las bacterias pero protege a los microbios intestinales sin afectar el estómago

“La gente está empezando a darse cuenta de que los antibióticos que todos hemos estado tomando, que combaten infecciones y, en algunos casos, salvan nuestras vidas, también están teniendo efectos nocivos en nosotros”, dice Paul Hergenrother, profesor de química de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. Hergenrother, quien dirigió el estudio con la ex estudiante de doctorado Kristen Muñoz. “Están matando nuestras bacterias buenas mientras tratan la infección. Queríamos empezar a pensar en la próxima generación de antibióticos que podrían desarrollarse para matar bacterias patógenas y no bacterias beneficiosas”.

Numerosos estudios han encontrado que las alteraciones del microbioma intestinal relacionadas con los antibióticos aumentan la vulnerabilidad a nuevas infecciones y están asociadas con problemas gastrointestinales, renales, hepáticos y de otro tipo. “La mayoría de los antibióticos clínicamente aprobados sólo matan las bacterias grampositivas o matan tanto las bacterias grampositivas como las gramnegativas”, dice Muñoz.

Las bacterias Gram positivas y Gram negativas se diferencian en la composición de sus paredes celulares. Las bacterias gramnegativas tienen una doble capa de protección, lo que las hace más difíciles de matar, añade Muñoz. Los pocos medicamentos disponibles para combatir las infecciones por gramnegativos también matan otras bacterias gramnegativas potencialmente beneficiosas. Por ejemplo, la colistina, uno de los pocos antibióticos gramnegativos aprobados para uso clínico, puede causar diarrea asociada a C. difficile y colitis pseudomembranosa, una complicación potencialmente mortal. El fármaco también tiene efectos tóxicos en el hígado y los riñones y “por lo tanto, la colistina normalmente se usa sólo como antibiótico de último recurso”, escribieron los investigadores.

Para abordar los numerosos problemas asociados con el ataque indiscriminado de bacterias Gram-negativas, el equipo se centró en un conjunto de medicamentos desarrollados por la compañía farmacéutica AstraZeneca. Estos medicamentos inhiben el sistema Lol, un sistema de transporte de lipoproteínas exclusivo de las bacterias gramnegativas y genéticamente distinto en microbios patógenos y beneficiosos. Estos medicamentos no fueron efectivos contra las infecciones por gramnegativos a menos que los investigadores primero debilitaran las defensas bacterianas clave en el laboratorio. Pero como estos antibióticos parecían discriminar entre bacterias gramnegativas beneficiosas y patógenas en experimentos de cultivo celular, eran candidatos prometedores para una mayor exploración, añade Hergenrother.

En una serie de experimentos, Muñoz diseñó variaciones estructurales de inhibidores de Lol y evaluó su potencial para combatir bacterias gramnegativas y grampositivas en cultivos celulares. Uno de los nuevos compuestos, la lolamicina, se dirigió selectivamente a algunas “cepas de laboratorio de patógenos gramnegativos, incluidos Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae“, encontraron los investigadores. La lolamicina no tuvo ningún efecto detectable sobre las bacterias Gram positivas en cultivos celulares. En dosis más altas, la lolamicina mató hasta el 90% de los aislados clínicos de E. coli, K. pneumoniae y E. cloacae resistente a múltiples fármacos.

Cuando se administró por vía oral a ratones con sepsis o neumonía resistente a los medicamentos, la lolamicina rescató al 100 por ciento de los ratones con sepsis y al 70 por ciento de los ratones con neumonía, informó el equipo. Se realizó un extenso trabajo para determinar el efecto de la lolamicina en el microbioma intestinal.

“El microbioma del ratón es una buena herramienta para modelar infecciones humanas porque los microbiomas intestinales humanos y de ratón son muy similares”, dijo Muñoz. “Los estudios han demostrado que los antibióticos que causan disbiosis intestinal en ratones tienen un efecto similar en los humanos”.

El equipo descubrió que el tratamiento con los antibióticos estándar amoxicilina y clindamicina provocó cambios dramáticos en la estructura general de las poblaciones bacterianas en el intestino del ratón, disminuyendo la abundancia de varios grupos microbianos beneficiosos.

“Por el contrario, la lolamicina no provocó ningún cambio drástico en la composición taxonómica durante el transcurso del tratamiento de tres días o los siguientes 28 días de recuperación”, escribieron los investigadores.

Se necesitan muchos más años de investigación para ampliar los hallazgos, afirma Hergenrother. La lolamicina u otros compuestos similares deberían probarse contra más cepas bacterianas y realizarse estudios toxicológicos detallados. Cualquier antibiótico nuevo también debe evaluarse para determinar qué tan rápido induce resistencia a los medicamentos, un problema que surge tarde o temprano en las bacterias tratadas con antibióticos. El estudio es una prueba de concepto de que se pueden desarrollar antibióticos que maten un microbio patógeno y al mismo tiempo preserven las bacterias beneficiosas en el intestino para las infecciones gramnegativas, algunas de las infecciones más difíciles de tratar, concluye Hergenrother.