Uno de los pilares de la medicina moderna es la fácil disponibilidad de antibióticos. Sin embargo, la creciente propagación de bacterias resistentes está disminuyendo la eficacia de estos medicamentos. Está ampliamente documentada la falta de nuevos antibióticos para combatir este problema, especialmente en lo que respecta a las infecciones por gramnegativos difíciles de tratar.
Este tipo de patógenos han sido clasificados como “prioridad crítica” por la Organización Mundial de la Salud (OMS). En concreto, se trata de especies de bacterias gramnegativas productoras de betalactamasas de espectro extendido y resistentes a los carbapenémicos: enterobacteriasincluidas Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii.
En esta línea, una nueva investigación publicada en The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) y realizada por especialistas de la Universidad de Uppsala (Suecia), ha desarrollado un novedoso tipo de antibióticos que se dirigen síntesis de lipopolisacáridos desde un hallazgo inicial hasta compuestos con propiedades favorables similares a las de los fármacos y una potente actividad in vivo. Además, el estudio confirma que el objetivo de estos compuestos, la proteína LpxH en bacterias gramnegativas, es viable para los antibióticos y que la serie química investigada es prometedora para futuros estudios.
Vía de síntesis de lipopolisacáridos.
Los investigadores se han centrado en la identificación de una clase de antibióticos que actúan a través de LpxH, un objetivo clínicamente no explotado en la síntesis de lipopolisacáridos. Por aquí Es esencial en la mayoría de las bacterias gramnegativas. y no existe una vía análoga en los humanos. A través de una serie de pruebas fenotípicas, lograron identificar la efectividad de estos antibióticos en cepas de Escherichia coli con eflujo defectuoso.
A partir de ese primer contacto, la información obtenida se utilizó para diseñar inhibidores con actividad en cepas salvajes con capacidad de eflujo. El optimización de propiedades como la solubilidad, la estabilidad metabólica y la unión a proteínas séricas dio como resultado compuestos que tienen una potente eficacia in vivo contra las infecciones del torrente sanguíneo causadas por los patógenos gramnegativos críticos E. coli y Klebsiella pneumoniae.
Además, otras propiedades mejoradas incluyeron falta de resistencia preexistente en aislados clínicos y ausencia de pérdida de actividad contra cepas que expresan genes de resistencia a β-lactamasas, metalo-β-lactamasas o carbapenemasas de espectro extendido.
Estos hallazgos podrían suponer una contribución importante a la lucha actual contra la resistencia a los antibióticos si se continúa con la investigación.
Tratamientos para organismos gramnegativos.
Hasta la fecha, el desarrollo de tratamientos para organismos gramnegativos ha sido complicado debido a la diferencias de permeabilidad entre las membranas externa y citoplasmática, lo que limita significativamente los posibles antibióticos que pueden acceder a objetivos intracelulares. Las dificultades experimentadas en la investigación y el desarrollo de antibióticos para estos patógenos han resultado en que “no haya entrado en el mercado ninguna nueva clase de antibióticos gramnegativos desde las fluoroquinolonas en los años 1970”, subrayan los investigadores del estudio. . Sin embargo, destacan que “los esfuerzos para desarrollar nuevos fármacos no se han detenido y hay nuevos compuestos prometedores en desarrollo, entre ellos odilorhabdinas, darobactina y ETX0462”.
El pared celular bacteriana Es un excelente objetivo para los antibióticos. La superficie exterior de la membrana externa de las bacterias gramnegativas contiene un componente estructural único, el lipopolisacárido (LPS). El LPS es parcialmente responsable de la integridad estructural de la membrana, manteniendo una barrera de permeabilidad contra grandes compuestos hidrófobos e hidrófilos, incluidos muchos antibióticos.
El equipo de investigación logró identificar un compuesto exitoso para atacar a estas bacterias, JEDI-852. Asimismo, demostraron que los compuestos digeridos a LpxH son activos contra E. coli y K. pneumoniae en un modelo de peritonitis in vivo. “La capacidad de estos compuestos para reducir significativamente la cantidad de bacterias recuperadas de la sangre en un tratamiento de dosis única resalta su potencial para tratar las infecciones más mortales con patógenos gramnegativos. “Esto confirma que este paso en la biosíntesis de LPS es un objetivo viable para el desarrollo de antibióticos”, concluyen los investigadores.
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