Olezarsen, un oligonucleótido antisentido que regula los niveles de triglicéridos, muestra eficacia para reducir los niveles de triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia o síndrome de quilomicronemia familiar en dos ensayos clínicos publicados en la revista Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.
Él aumento de los niveles de triglicéridos en sangre Es un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Los niveles elevados de este tipo de lípidos pueden contribuir al endurecimiento de las arterias y a la arteriosclerosis, lo que a su vez aumenta el riesgo de sufrir un ataque cardíaco o un derrame cerebral. Además, cuando son muy elevados, como ocurre en pacientes con enfermedades genéticas raras como síndrome de quilomicronemia familiarPuede causar inflamación del páncreas o pancreatitis.
Hasta ahora, las opciones terapéuticas para reducir niveles muy elevados de triglicéridos (hipertrigliceridemia) no eran del todo efectivas, lo que ha llevado a la búsqueda de nuevos enfoques. Uno de ellos es el uso de oligonucleótidos antisentido para regular la expresión de genes relacionados con el transporte o metabolismo de los triglicéridos.
Recientemente, dos ensayos clínicos han demostrado que Olezarsen, una terapia con oligonucleótidos antisentido para regular la expresión genética APOC3, permite reducir los niveles de triglicéridos con un perfil de seguridad favorable. Los resultados se han publicado paralelamente en la revista Revista de medicina de Nueva Inglaterra.
APOC3 como objetivo de oligonucleótidos antisentido
El apolipoproteína C-III (APOC3), una proteína clave en el metabolismo de los triglicéridos, es una diana muy interesante para regular los niveles de triglicéridos. APOC3 aumenta los niveles de triglicéridos al inhibir la lipoproteína lipasa (enzima responsable de eliminar de la circulación las lipoproteínas ricas en triglicéridos). Además, estimula los procesos inflamatorios en el páncreas y el sistema vascular.
Por lo tanto, en un contexto de hipertrigliceridemia, reducir la expresión o actividad de APOC3 es un objetivo deseable para reducir los niveles de triglicéridos. De hecho, los estudios genéticos han demostrado que la pérdida de la función APOC3 se asocia con niveles más bajos de triglicéridos y un menor riesgo de enfermedad cardiovascular. En esta dirección, han surgido diferentes estrategias basadas en oligonucleótidos para bloquear la expresión de APOC3. Un ejemplo es el volanesorsén (comercializado como Waylivra) indicado como “adición a la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar genéticamente confirmado y con alto riesgo de pancreatitis, en los que la respuesta a la dieta y al tratamiento hipotético no ha sido suficiente”.
¿En qué consiste Olezarsen?
Desarrollado por la empresa Ionis Pharmaceuticals, Olezarsen es un oligonucleótido antisentidoun pequeño fragmento de ácido nucleico monocatenario diseñado para unirse al ARN mensajero del gen APOC3 e inhibir la síntesis de esta proteína.
Una característica de Olezarsen es que está conjugado con N-acetilgalactosamina, molécula que proporciona gran afinidad por una molécula en la superficie de las células del hígado. Esta modificación favorece la especificidad de la terapia, evitando efectos no deseados sobre otros tipos celulares. También permite utilizar dosis más bajas y menos frecuentes que el mencionado volanesorsen.
La forma en que funciona Olezarsen, que se administra mediante inyección subcutánea cada 4 semanas, es sencilla. Primero, el oligonucleótido conjugado se une a las moléculas de la superficie de las células del hígado y ingresa a ellas por endocitosis. Una vez que llega al núcleo, el fármaco se une al ARN mensajero de APOC3 e induce su degradación. Como resultado, las células del hígado disminuyen su producción y secreción de proteína APOC3.
¿Cuáles son los resultados de los ensayos clínicos con Olezarsen?
Olezarsen ha mostrado resultados positivos en dos ensayos clínicos, uno con pacientes con alto riesgo cardiovascular debido a niveles altos o moderados de triglicéridos y otro con pacientes con síndrome de quilomicronemiaun trastorno genético que causa hipertrigliceridemia grave y pancreatitis aguda.
En el primer ensayo participaron 154 pacientes, que recibieron placebo u olezarsen en dosis de 50 miligramos u 80 miligramos, mensualmente durante 12 meses. En este estudio, los pacientes que recibieron olezarsen mostraron una reducción significativa de los triglicéridos comparado con placebo. También se observaron reducciones en los niveles de APOC3, apolipoproteína B y colesterol no HDL. Estos dos últimos son especialmente interesantes ya que representan marcadores de riesgo de aterosclerosis, que no experimentan reducciones significativas con muchas terapias dirigidas a lipoproteínas ricas en triglicéridos.
En el segundo ensayo, Fase 3, participaron 66 pacientes con síndrome de quilomicronemia, quienes también recibieron placebo u olezarsen en dosis de 50 miligramos u 80 miligramos. En aquellos pacientes que recibieron la dosis más alta, los investigadores detectaron arreducción significativa de los niveles de triglicéridos, en comparación con placebo. También se observó una reducción con la dosis más baja, pero en este caso no fue estadísticamente significativa. Además, se observó una Reducción notable de los episodios de pancreatitis aguda. en los grupos tratados con el oligonucleótido antisentido, con un episodio en cada grupo, en comparación con el grupo placebo donde ocurrieron 11 episodios. Otros efectos adversos también fueron menos comunes en los grupos de tratamiento con olezarsen.
En ambos estudios se observó un perfil de tolerancia y seguridad adecuado para el tratamiento.
Hacia una terapia para la hipertrigliceridemia grave y el síndrome de quilomicronemia
Los ensayos clínicos realizados indican que Olezarsen representa un Terapia prometedora para reducir los triglicéridos en la hipertrigliceridemia grave y el síndrome de quilomicronemia. En esta última patología, el tratamiento podría resultar especialmente beneficioso para los pacientes, ya que las terapias estándar para reducir los niveles de triglicéridos no son muy efectivas y el manejo basado en la nutrición es muy restrictivo.
“Como médico que ha visto de primera mano las luchas de las personas que viven con el síndrome de quilomicronemia y sus graves complicaciones, existe una gran necesidad de una terapia eficaz para reducir los triglicéridos y los episodios de pancreatitis aguda”, afirmó Erik Stroes. , profesor de Medicina de la Universidad de Ámsterdam y uno de los investigadores principales del estudio. “Olezarsen representa un nuevo medicamento que puede cambiar la vida de estos pacientes que sufren síntomas crónicos debilitantes, como dolor abdominal y síntomas cognitivos, así como hospitalizaciones asociadas con episodios de pancreatitis aguda potencialmente mortales”.
Pruebas en marcha para solucionar algunas limitaciones.
Algunas limitaciones de los estudios, reconocidas por los autores, son el pequeño número de participantes, así como la baja diversidad poblacional y la duración relativamente corta de los ensayos. En esta dirección, serán necesarios estudios más amplios para confirmar los resultados y responder algunas de las preguntas restantes.
Por el momento, Olezarsen sigue siendo un fármaco en investigación para la hipertrigliceridemia moderada con riesgo cardiovascular o la hipertrigliceridemia grave. Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha otorgado a Olezarsen la designación de “Vía Rápida” y “Medicamento Huérfano” y la “designación de Terapia Innovadora” para el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar.
Artículos científicos:
Stroes ESG, et al. Olezarsen, pancreatitis aguda y síndrome de quilomicronemia familiar. N Inglés J Med. 2024 16 de mayo;390(19):1781-1792. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2400201
Bergmark BA, et al. Olezarsen para la hipertrigliceridemia en pacientes con alto riesgo cardiovascular. N Inglés J Med. 2024 16 de mayo;390(19):1770-1780. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2402309
Otras fuentes:
Watts GF. Disparar al mensajero para tratar la hipertrigliceridemia. N Inglés J Med. 2024 16 de mayo;390(19):1818-1823. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2402653Ionis presenta resultados positivos del estudio de equilibrio de fase 3 de olezarsen para el síndrome de quilomicronemia familiar. https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-presents-positive-results-phase-3-balance-study-olezarsen
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