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Los gránulos de tensión se forman en las proximidades de los sitios de daño de la endomembrana. a, Secuencia de imágenes de células vivas de iPSDM que expresan G3BP1 – GFP y GAL-3 – RFP después de 2 minutos de tratamiento con LLOMe (1 mM). Las regiones delineadas en la fila superior se amplían en las dos filas inferiores. Las puntas de flecha resaltan el período de tiempo antes y después de que se detecte un evento G3BP1/GAL-3. b,CCuantificación del área de G3BP1 (b) y GAL-3 (C) puntos normalizados al área celular a partir de experimentos de imágenes de células vivas como se describe en a. norte= 30 células examinadas en 3 experimentos independientes; dos colas t -prueba. d, Esquema que resume los diferentes tipos de eventos observados en los primeros 20 minutos después de inducir daño lisosomal. El gráfico muestra el porcentaje de G3BP1 individuales.+ eventos, GAL-3+ eventos o combinado GAL-3+G3BP1+ Eventos observados mediante imágenes de células vivas. yAnálisis de patrón de puntos espaciales aplicado a G3BP1+ y GAL-3+ eventos. En los diagramas de caja, la línea central es la mediana, los cuadros delinean el rango intercuartil (IQR) y los bigotes representan el rango de datos dentro de 1,5 veces el IQR. norte= 40 eventos examinados en 3 experimentos independientes; qvalor mediante el enfoque basado en simulación de Monte Carlo. F‘Patrón de enchufe’ polarizado G3BP1 en GAL-3+ vesículas dañadas y el correspondiente 3D z-reconstrucción de pila. gramoCuantificación y esquema de los eventos de taponamiento mostrados en F. norte= 40 eventos examinados en 3 experimentos independientes. SG, gránulo de estrés. hSecuencia de imágenes (velocidad de fotogramas de 1 s, mostrada a intervalos de 5 s) de iPSDM que expresan G3BP1 – GFP (magenta) y GAL-3 – RFP (verde) después de 2 minutos de tratamiento con LLOMe. yoIntensidad de fluorescencia media (MFI) a lo largo del tiempo de G3BP1+ y GAL-3+ eventos como se muestra en h. Los gráficos muestran trazas a lo largo del tiempo y error estándar. norte= 30 eventos examinados en 3 experimentos independientes. AU, unidades arbitrarias. j, Secuencia de imágenes de células vivas de iPSDM que expresan LAMP1 – RFP y G3BP1 – GFP. La punta de flecha indica el sitio de rotura de la membrana. El panel del extremo derecho muestra una reconstrucción en 3D. kMFI de G3BP1 – GFP a lo largo del tiempo para la secuencia que se muestra en j. Los gráficos de barras indican la media ± sem de al menos tres experimentos independientes. Barras de escala: 10 μm (aarriba), 2 μm (amedio, abajo, F,h,j). Crédito: Naturaleza(2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06726-w
Investigadores del Instituto Francis Crick han descubierto que las estructuras celulares llamadas gránulos de estrés desempeñan una función protectora esencial en apoyo de la respuesta inmune contra infecciones como la tuberculosis (TB).
Este conocimiento biológico también puede ayudar a los investigadores a comprender el papel de orgánulos similares en la protección contra enfermedades que también causan daño celular, incluidos el cáncer y la neurodegeneración.
Durante la infección por Mycobacterium tuberculosis, se reclutan células inmunitarias llamadas macrófagos para envolver la bacteria y eliminar la amenaza. Pero las bacterias pueden secretar sustancias químicas para dañar la membrana de los macrófagos y escapar de su “prisión inmune”.
Los resultados del equipo, publicados hoy en Naturalezamuestran que cuando se rompen las membranas de los macrófagos, los gránulos de tensión forman rápidamente una placa para tapar los espacios, permitiendo que la maquinaria de reparación celular venga y repare el daño.
El equipo también demostró que la capacidad de reclutar estos “yesos moleculares” era esencial para mantener la infección bajo control. Cuando editaron células infectadas para eliminar los genes responsables de la formación de gránulos de estrés, los macrófagos ya no pudieron desarrollarse ni destruir las bacterias, lo que permitió que la infección tomara el control.
Este taponamiento observado en los macrófagos se confirmó utilizando vesículas artificiales formadas in vitro en colaboración con Agustín Mangiarotti en el laboratorio de Rumiana Dimova en el Instituto Max Planck de Coloides e Interfaces, Potsdam, Alemania.
En colaboración con Christian Vanhille-Campos, del grupo encabezado por Anđela Šarić en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Viena, Austria, también validaron sus resultados de laboratorio con modelos informáticos de daño y reparación de orgánulos, que mostraban patrones similares de formación de placas. sobre las áreas de daño.
Claudio Bussi, becario postdoctoral en Crick y primer y coautor principal del estudio, dijo: “La resistencia a los antibióticos presenta una amenaza muy real para el control de infecciones como la tuberculosis, por lo que es esencial que comprendamos cómo responde el cuerpo al desafío”. de infección.
“No sólo hemos descubierto una nueva función protectora de los gránulos de estrés, sino que también hemos demostrado cuán esenciales son para respaldar la respuesta inmune contra la tuberculosis”.
El equipo planea continuar estudiando el papel de los gránulos de estrés y posiblemente otras moléculas similares para encontrar formas de estimular las defensas naturales contra las infecciones.
Max Gutiérrez, jefe del Laboratorio de Interacciones Huésped-Patógeno en Tuberculosis que supervisó el estudio en el Crick, dijo: “Hay varias moléculas diferentes sin membrana, como gránulos de estrés, muchas de ellas con funciones desconocidas. Es posible que desempeñen una función como yesos o andamios, ayudando a proteger la integridad de las células que sufren lesiones”.
“Esto no sólo es importante en la infección, sino también en otras enfermedades en las que se pueden producir daños celulares y orgánulos, como el cáncer y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson”.
Más información:
Claudio Bussi et al, Los gránulos de estrés tapan y estabilizan las membranas endolisosomales dañadas. Naturaleza(2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06726-w
