En los años 80, el equipo de Carl June de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) Fue pionero en el campo de la inmunoterapia, específicamente para el desarrollo de la terapia celular contra el cáncer (CAR-T), el tratamiento, el tratamiento. … que revolucionó el manejo de algunos tipos de cáncer de sangre.
Sin embargo, algunos CAR-T ya comercializados no alcanzan su objetivo en algunos tipos de leucemia. Ahora, el equipo de junio ha diseñado una nueva terapia celular T -CAR “Battleship” de la última generación que, en un pequeño estudio con pacientes cuyos Los linfomas de células B continuaron resistiendo múltiples rondas de otros tratamientos contra el cáncerLogré reducir el cáncer en el 81 % de los pacientes y logré la remisión completa en el 52 %.
Los hallazgos, dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman de la Universidad de Pensilvania, se publican en el ‘New England Journal of Medicine’.
Más del 50 % de los pacientes con linfoma que reciben terapia de células CAR-T actualmente disponibles no experimentan una remisión a largo plazo. Para aquellos cuyos cánceres regresan o se vuelven resistentes después de la terapia de células CAR-T, el pronóstico es desafortunadamente malo, con pocas opciones restantes.
La terapia CAR-T comercial se ha establecido en los últimos años como un tratamiento habitual para pacientes con diferentes tipos de linfoma, Julio Delgado, jefe de la Unidad de Oncoinmunoterapia en el Hospital Clinic de Barcelona. En nuestro país, dice, «Tenemos productos comerciales para el linfoma difuso de células grandes, linfoma folicular y linfoma de células manto. Sin embargo, Esta terapia no es infalibleY hay un grupo de pacientes que se quedan sin opciones cuando fallan después de recibir CAR-T ».
Este estudio agrega al portavoz de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) proporciona una posible solución para estos pacientes que ya han sido tratados con CAR-T convencional sin éxito.
Flexibilidad
Delgado explica que “una de las ventajas más fascinantes de la terapia CAR-T es su flexibilidad: una vez que los linfocitos T se han modificado para identificar un antígeno, se pueden agregar otras modificaciones”.
En este caso, se han logrado los linfocitos T, además de reconocer las células malignas por la proteína CD19 en su superficie, secretan una citocina específica, interleucina 18. Esta interleucina mejora la capacidad de las células CAR-T para eliminar las células tumorales. Es decir, en el entorno tumoral local, estas citocinas se liberan, cuya función natural es precisamente para ayudar al sistema inmune a destruir las células cancerosas ».
Este truco molecular, como señala Ignacio Melero, profesor de inmunología en la Universidad de Navarra, “consiste en introducir en los linfocitos, junto con el gen del automóvil, otro gen que codifica una sustancia inmunoestimulante llamada Interleuquina-18. El CAR-T, así, construido para coexpresar citocinas se llaman CAR-T blindado y tiene una mayor potencia terapéutica. Este concepto se ha probado preclínicamente y clínicamente con otras citocinas, pero con resultados clínicos más modestos ».
Detalles Jakub Svoboda, quien dirigió el ensayo clínico en el Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine, que esta versión, modificada para secretar interleucina 18 (IL18), una citocina proinflamatoria capaz de fortalecer el sistema inmune, recluta células inmunes nuevas para apoyar las células T modificadas. De esta manera, “protege aún más a las células CAR-T y promueve su capacidad de atacar las células cancerosas”, explica June.
-Ensayo clínico
Los 21 pacientes de este ensayo clínico de fase I habían recibido una mediana de siete terapias adicionales antes de inscribirse en el estudio, y todos, excepto uno, ya habían probado una terapia de células CAR-T aprobada para su tipo de cáncer. Cuando el cáncer continúa progresando a pesar de los tratamientos agresivos como este, se debe en parte a la inmunosupresión y al agotamiento de las células T, lo que reduce la efectividad de las terapias contra el cáncer.
Este estudio representa un avance significativo en la evolución de la terapia de células T CAR, ya que es la primera vez que se prueba una terapia con citocinas en pacientes con cáncer de sangre. Al analizar las muestras de sangre del paciente después de recibir el tratamiento, el equipo encontró evidencia sólida que indica que la adición de IL18 a las células T CAR contribuyó a las altas tasas de respuesta.
Esta estrategia podría ser efectiva en entornos donde las células CAR-T no han tenido el mismo rendimiento, que en tumores sólidos
“Creemos que la incorporación de la secreción de citocinas en el diseño de células CAR-T tendrá amplias implicaciones para mejorar las terapias celulares, incluso más allá de los cánceres hematológicos”, dice June. Con una mayor persistencia y expansión de las células T, esta estrategia podría ser efectiva en entornos en los que las células CAR-T no han tenido el mismo rendimiento, como en tumores sólidos ».
“Hasta donde yo sé”, dice Delgado, “este tipo de” acorazados “, es decir, reforzados por la secreción de citocinas, no se están utilizando actualmente en España, ni siquiera en ensayos clínicos”.
Lo que se está explorando en nuestro país, agrega, son CAR-T con especificidad doble o triple. Por ejemplo, “en pacientes que han fallado con anti-CD19 CAR-T, los productos se están probando con doble especificidad (anti-CD19 y anti-CD20, anti-CD19 y anti-CD22, anti-CD19 y BCMA, etc.), con varios en progreso para evaluar si esta estrategia puede revertir las fallas anteriores”.
La producción de Hucart19-IL18 también utiliza un proceso, desarrollado por el Centro de inmunoterapia de células Pennque acorta el tiempo de fabricación de las células CAR-T solo tres días. Para los pacientes con cánceres agresivos y rápidos, esto significa poder iniciar la terapia de células CAR-T más rápido que con los tiempos de fabricación estándar actuales de nueve a catorce días. Investigaciones anteriores han sugerido que este tiempo de fabricación más corto también podría mejorar la potencia de las células T.
El equipo de junio ya planea varios ensayos clínicos adicionales, incluidos los estudios que expandirán el Hucart19-IL18 a pacientes con leucemia linfocítica aguda (LLA) y leucemia linfocítica crónica (LLC). Otro ensayo para el linfoma no Hodgkin, que utiliza un producto similar de células T CAR con una armadura IL18, actualmente está reclutando pacientes,
“Somos expectantes a la llegada de estos nuevos productos, ya sea en el contexto de los ensayos clínicos o, eventualmente, aprobados y disponibles para uso generalizado”, concluye Delgado,
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