Describen un nuevo mecanismo molecular involucrado en la formación de tumores colorrectales.

El cáncer colorrectal – colon o recto – es el tercer tipo de cáncer más diagnosticado en todo el mundo. Hasta el 80 % de los casos están relacionados con factores ambientales y de estilo de vida, como una dieta poco saludable, estilo de vida sedentario, obesidad, tabaquismo o consumo excesivo de alcohol. La mayoría de los cánceres colorrectales se originan a partir de pólipos adenomatosos, una lesión precaceral que, si no se detecta y elimina en el tiempo, puede evolucionar hacia un tumor maligno.

Un estudio reciente publicado en Comunicaciones de la naturaleza Describe un nuevo mecanismo molecular involucrado en la formación de tumores colorrectales y que favorece su progresión hacia formas más agresivas. La investigación ha sido dirigida por Nabil DjouderJefe del grupo de factores de crecimiento, nutrientes y cáncer, del Centro Nacional de Investigación Oncológica (CNIO). Este descubrimiento abre nuevos caminos para el desarrollo de estrategias de prevención del cáncer colorrectal.

Escasez de p53, el vigilante de la división celular

En la investigación con modelos de ratón, los autores observaron que una proteína, llamada p53, comenzó a degradarse, para reducir su presencia, en las etapas iniciales de la formación de tumores. Esto permitió la apariencia y el desarrollo del cáncer.

Se conoce la función antitumoral de p53. Esta proteína bloquea la división de las células y contribuye a la destrucción cuando tienen algo de disfunción, por lo que p53 se considera un supresor tumoral. Cuando P53 pierde su función, las células adquieren la capacidad de crecer fuera de control. Sin embargo, el hallazgo de que la degradación de p53 comienza el proceso tumoral en el cáncer de colon es completamente nuevo.

Este estudio, con Irene Herranz-Montoya como Primer autorencontrar que La escasez de p53 favorece la formación de tumores debido a la falta de control en la proliferación celulary también facilita que las células tumorales acumulan otras mutaciones que, juntas, impulsan la progresión a tumores más agresivos.

Además, el grupo CNIO ha identificado un mecanismo sin precedentes en la regulación de los niveles de p53. Es una proteína llamada URI, conocida por su expresión en otros tipos de cáncer. Este estudio muestra que cuando los niveles de URI aumentan en las células, disminuye p53.

Nueva forma de prevención

Los trabajos anteriores, especialmente el equipo Nabil Djouder, ya habían relacionado la proteína URI con otros tipos de cáncer, especialmente con el hígado. Pero esta es la primera vez que URI se asocia con tumores colorrectales. “Los niveles de URI comienzan a aumentar muy al principio, lo que conduce a la formación de adenoma, un crecimiento aberrante que todavía no constituye cáncer, pero es en esa etapa donde P53 comienza a degradarse” “” “explica Herranz.

En sus experimentos en ratones vieron eso, Si eliminaron URI o elevaron los niveles de p53 en los pólipos, no se transformaron en tumores y ratones con cáncer colorrectal que vivió más tiempo.

“Nuestros resultados proporcionan una compresión más detallada de cómo evoluciona el cáncer colorrectal. Si nos centramos en investigar los mecanismos moleculares que causan la degradación de p53, incluido el aumento de URI, podríamos intervenir en el futuro en las etapas iniciales del cáncer y prevenir su progresión a formas más agresivas de la enfermedad”dice Herranz. Con este objetivo, el equipo ahora enfoca su trabajo en el desarrollo de inhibidores de proteínas URI.

“El futuro radica en la inhibición de URI, una estrategia que estamos desarrollando en el laboratorio. Miramos la progresión tumoral y mejoramos el tratamiento de los pacientes”, DjoUder explica.

El trabajo publicado demuestra que la expresión de URI está regulada por MYC, un oncógeno que juega un papel crucial al comienzo del cáncer de colon debido a su participación en la proliferación celular y en la regulación de otros genes clave para el cáncer. MYC activa la expresión de URI, que degrada p53 y, por lo tanto, favorece el comienzo del proceso tumoral.

Relación de estilo de vida y dieta

DjoUder señala que este nuevo mecanismo podría arrojar luz sobre estudios recientes que investigan las posibles causas del aumento en la incidencia de cáncer colorrectal en adultos jóvenes, en relación con factores ambientales y estilos de vida.

“Anteriormente, mi equipo también ha demostrado que la expresión de URI está relacionada con ciertos factores ambientales, como una mala dieta, tanto en otros tipos de cáncer como en el intestino. Esto sugiere que URI y la degradación de p53 al comienzo del cáncer colorrectal podrían asociarse con estos factores”explica DjoUder.

Por otro lado, la disminución progresiva de la proteína p53 parece ocurrir de forma independiente a otro proceso que ya se conocía: la pérdida del gen TP53 –El quién codifica la proteína p53, en las etapas tardías del cáncer colorrectal. Ambos procesos pueden ocurrir e influir en el cáncer paralelo: degradación de proteínas en las fases iniciales y la pérdida de gen en etapas más avanzadas y en el contexto de una mayor agresividad y la propagación de metástasis.

El estudio ha sido validado utilizando muestras humanas, donadas por el Biobanco del Hospital Ramón y Cajal y en colaboración con Cristian Perna, de pacientes con adenomas y cáncer de colon en etapas avanzadas. Además, se ha complementado con datos analizados con métodos bioinformáticos.

Financiación

CNIO es un centro de investigación pública que depende del Ministerio de Ciencias, Innovación y Universidades.

Este estudio ha sido financiado con fondos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), la Fundación BBVA y el Sistema Público de Ciencias Españolas.