“Nunca he visto desaparecer un linfoma en un paciente refractario como lo hace la terapia CAR-T” – .

Según su experiencia con las células CAR-T, ¿qué aportan al tratamiento del cáncer hematológico?

La situación aquí, en Estados Unidos, es diferente a la de España, al menos en lo que podemos utilizar. En nuestro centro llevamos administrando la terapia CAR-T desde que se aprobó en 2017, aunque ya habíamos participado en ensayos anteriores, por lo que nuestra experiencia se remonta a unos diez años. En EE.UU. lo utilizamos con mucha frecuencia en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños y, más recientemente, tras una nueva aprobación, en adultos. En Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) Está aprobado en segunda línea de tratamiento para pacientes que recaen tempranamente (primeros 12 meses) o en aquellos refractarios a la primera línea. También en aquellos que recaen y no pueden recibir un autotrasplante, que antes era el abordaje estándar. Además, la terapia CAR-T está indicada en linfoma de células del manto y en el folicular. En mieloma múltiple, está indicado en diferentes líneas. En Europa, tras la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), cada país tiene un ritmo de incorporación diferente, por lo que puede ser el caso de España, donde el CAR-T para el linfoma de manto, que llevamos administrando a bastantes Pocos pacientes desde hace tres años, aún no tiene financiamiento. Lo mismo ocurre en la LBDCG de segunda línea, que aún no ha llegado a España. En mi práctica realizo trasplantes alogénicos e inmunoterapia celular, y el 90% de los pacientes con linfoma que reciben células CAR-T están en terapia de segunda línea. Es muy difícil decirle a un paciente que va a recibir un tratamiento sabiendo que hay otro que le proporciona mayor supervivencia.

Entonces la superioridad es clara…

Y no sólo en la clínica. Hicimos un estudio sobre la rentabilidad de axi-cel [axicabtagén ciloleucelen] Segunda línea para LBDCG. Comparamos con los datos de pacientes que recibieron las siguientes líneas, hasta siete u ocho en algunos casos, y encontramos que más del 55% de los pacientes del grupo control acaban recibiendo terapia CAR-T. Entonces la diferencia es ‘CAR-T ahora o más tarde’; pero si lo recibes más tarde, la supervivencia global disminuye y es necesario administrar otros tratamientos. En definitiva, anteponer CAR-T es más económico. Nuestro estudio contó con el apoyo de una empresa, pero otro grupo independiente de investigadores de City of Hope realizó un trabajo similar con resultados muy similares al nuestro, y que publicaron en Sangre. Ahora queremos repetir el estudio con datos de supervivencia actualizados.

¿Qué supervivencia se estima para DLBCL en segunda línea?

En los ensayos ronda el 50%. El paciente ha recibido menos tratamientos y, dado que las células CAR-T están hechas de linfocitos autólogos, se espera que estén en mejores condiciones que las células que ya han recibido 20 líneas de tratamiento. De hecho, en la segunda línea se observa algo más de eficiencia y supervivencia. Pero para mí es insuficiente, me gustaría estar más cerca del 100%. Todavía queda mucho por hacer.

Entre estos avances necesarios está la determinación de factores pronósticos: ¿Cómo identificar tempranamente quién necesitará un CAR-T?

Hay mucha discusión actual sobre eso. Por un lado, están los factores de riesgo biológicos como, por ejemplo, tener un doble golpe, pero también está el papel que juega la PET tras los ciclos de quimioterapia. Últimamente, El ADN tumoral circulante (ctDNA) gana fuerza como factor pronóstico, que algunos estudios sugieren que puede ser mejor que la PET. El problema con el ctDNA es que no hay consenso sobre cómo medirlo mejor y, aunque se incluye en los ensayos, la FDA no lo considera una prueba válida para otorgar su aprobación.

Otro aspecto de mejora es el desarrollo del CAR-T alogénico. ¿Están cerca de la clínica?

Hay muchos estudios, diría demasiados, centrados en el CD19; La ventaja es que este objetivo se puede aplicar a diversas enfermedades. Los CAR dirigidos a las células NK hasta ahora no han tenido mucho éxito. Algunos se han construido con bancos de células NK derivadas de células de pluripotencia inducida. [iPSC],obtenido por reprogramación genética de la piel. Biológicamente es un proceso muy interesante, pero los resultados clínicos no han sido muy prometedores. Otros productos CAR-NK también han sido estudiados por el MD Anderson, que publicó una pequeña serie de pacientes tratados en NEJM, pero no ha habido seguimiento ni más información.

¿Y los CAR alogénicos con linfocitos T?

Existen varias empresas interesadas en su desarrollo; algunos utilizan el sistema de edición TALEN y otros, CRISPR. Soy médico, lo que me importa es el resultado clínico. La tecnología en el laboratorio puede ser espectacular, pero al final del día quiero ver el resultado en mi paciente.

¿Y qué sugieren los estudios?

Con la terapia CAR-T alogénica se están viendo resultados preliminares en linfoma que parecen prometedores, y en mieloma múltiple se está avanzando respecto al BCMA, aunque también con datos preliminares de momento. Todo indica que en realidad la obtención de la terapia CAR-T alogénica impactará en la logística, al acortar los tiempos de obtención del producto: en EE.UU., axi-cel está listo para el linfoma en unas dos semanas y media (17 días), otros productos tardan incluso más largo. Si fueran células alogénicas no tendríamos que esperar tanto, aparte de que, como comentaba, las células utilizadas no habrían sufrido las terapias anteriores. Pero Para que se apruebe la terapia CAR-T alogénica debe demostrar en ensayos que es mejor que la terapia autóloga o, al menos similar, porque tiene la ventaja logística. El problema es que los CAR-T autólogos están aprobados en segunda línea en linfoma, por lo que es muy difícil encontrar pacientes que los reciban en tercera o siguientes líneas. La FDA ha dicho a las empresas que están desarrollando nuevos CAR-T, alogénicos o no, que deben realizar estudios de tercera línea o más, similares a los fundamentales (Zuma, Juliet o Transform). Pero ya no hay pacientes que encajen en este tipo de estudios. Es un problema regulatorio que podría verse como un impedimento para la innovación. Si la efectividad estuviera en un 80-90% ni lo plantearíamos, invertiríamos en otra cosa, pero como estamos en un 50%, sabemos que hay margen de mejora. Y para ello es necesario tener un CAR-T biológicamente mejor y superar los obstáculos regulatorios.

Como presidente de la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y Terapia Celular, ¿es este un tema que le preocupa?

Está entre mis iniciativas. Mantenemos conversaciones de trabajo con los diferentes agentes implicados, incluida la agencia. [FDA]para ver cómo superar este problema.

Cual es tu propuesta?

no tengo la solucion, es un tema complejo. A mi modo de ver, los impedimentos regulatorios a la innovación harán que las empresas dejen de innovar. Invierten mucho dinero en desarrollar productos, y si luego ven que no llegan al mercado habrá un momento en el que dejarán de hacerlo.
Por otro lado, también quería comentar que se está trabajando en CAR-T autólogo para acortar el tiempo de producción. Hasta el punto de que si logran acortarlo a una semana, la modalidad alogénica perdería una de sus grandes ventajas. Y Otro modelo interesante es el de CAR-T académico, algo muy específico de Españaque he tenido la oportunidad de seguir de cerca, ya que para el ensayo ARI 0001 en el Clínic estuve en el comité de supervisión de seguridad de los datos [DSMB, por sus siglas en inglés], un grupo independiente de expertos encargado de monitorear la seguridad del estudio y proteger al paciente. En Estados Unidos este modelo está menos desarrollado, probablemente por motivos económicos y por nuestro sistema sanitario, que es muy diferente al sistema público español.

Ha comentado antes que más que el proceso biológico, al final del día le importan los pacientes, el resultado clínico. ¿Qué han aportado estos tratamientos a la calidad de vida de los pacientes?

Hay estudios en ensayos de fase III donde se observa que la recuperación de la calidad de vida es más rápida con células CAR-T que con autotrasplante. Ha sido publicado, tanto para el Zuma en cuanto a el transformar, que la mayoría de los pacientes, independientemente de la toxicidad aguda (síndrome de liberación de citocinas y neurotoxicidad, cuyo tratamiento es mucho mejor hoy que en 2017), se recuperan muy rápidamente. A largo plazo son mejores. Además, se espera que la terapia CAR-T alcance nuevas indicaciones: los resultados en el lupus, por ejemplo, son muy interesantes, con la ventaja de que CAR-T puede ser un tratamiento único, en lugar de crónico. También es importante acercarlo a más personas. Hemos hablado de Estados Unidos y Europa, pero la verdad es que la mayoría de la población mundial no tiene acceso. En Sudamérica, por ejemplo, empiezan ahora. El acceso será más o menos complicado en nuestros países, pero en muchos otros no hay nada.

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